脑机接口前沿—缸中之脑能否实用化-品玩

本文来自 PingWest 品玩特约作者啸语，首发于他的同名微信公众号。“原创技术观察，写给万分之一的创新者”。

纳米电子生物学前沿：从纳米探针记录活细胞动作电位到三维赛博格组织

电子传感器与生物系统之间的大规模高空间分辨率细胞和亚细胞水平接口，对于基础生理研究和医疗监测干预都至关重要。例如，人们对于大脑功能的探索很大程度上依赖于开发能够以高时空分辨率同时测量和处理上千甚至上百万神经元电活动的新工具。在过去几十年中，人们开发了玻璃胞内微量移液管、膜片钳电极、多电极阵列（MEAs）和平面场效应晶体管在内的各种电子探针，并且广泛用于记录细胞动作电位和跨膜电位，还可以用于探索组织表面或者单个细胞的化学活动。这些微米尺寸的普通探头可以很容易作为细胞级分辨率的接口，针对细胞网络功能提供有价值的数据。然而，对于记录更小的亚细胞结构，或者以亚细胞分辨率同时进行大规模多点记录，这些探针的尺寸并不合适。

纳米级功能器件如纳米FETs（场效应晶体管）可以用作电压和化学传感器，从而作为与生物系统之间的新型分子尺度电子接口，以实现单个活细胞、细胞网络、组织和器官的高分辨率电记录。利用硅纳米线（SiNW）场效应管进行的细胞外测量，已经可以实现比传统的微加工多电极阵列和平面场效应晶体管阵列更高的信噪比和高时间分辨率，以记录培养神经细胞、培养心肌细胞、急性脑切片和完整动物心脏的动作电位和场电位信号。与传统的玻璃微量吸管、尖锐金属电极或者微加工多电极阵列和平面FETs相比，这些基于纳米FET的新型传感器有两个主要优势。首先，这些探头的小尺寸允许通过提高记录点的数量和密度来进行同时多点记录，从而实现更大规模和更高空间分辨率，并且细胞内测量对于细胞本身的侵入性也缩小很多。此外，小尺寸也方便更高精度的空间测量，这对于研究亚细胞水平的接口很有必要，例如测量神经轴突。

此外，一些采用先进纳米线合成方法实现的新型3D晶体管探针，还可以实现细胞内记录。这些新型探针包括弹性三维扭结纳米线FET，分叉细胞内纳米管硅纳米线FET，以及有源硅纳米管FET。经过磷脂改性的探针可以模拟细胞膜，弯曲纳米线、胞内分枝纳米管和有源硅纳米管FET探头从自发兴奋的心肌细胞内，记录了完整的胞内动作电位。这些探针表现出可逆，长期稳定的细胞内记录能力，从而体现了新纳米结构的侵入性最小化。同时，针对单个细胞以及细胞网络的多点细胞内记录也很容易通过与细胞连接的独立纳米探针实现。

自下向上（从微观到宏观）的装配允许把半导体纳米线功能性元件装配在几乎任何类型的表面，包括那些一般无法支持标准CMOS工艺加工的表面，比如柔性塑料衬底。一个基板上可以装配不同的纳米线器件，从而在测量芯片上实现多功能。三维自由浮动大孔隙设备阵列（混合纳米电子支架）可以用作合成细胞组织构造的脚手架，并且可以监控三维细胞网络的活动，这种能力无法通过传统电极探针甚至最新的柔性电子技术实现。最近的开拓性研究利用大孔隙、柔性、自由浮动纳米线纳米电子支架克服了很多限制。NanoES支架与生物组织的混合设备已经展现了长期电子鲁棒性，并且可以作为培养三维神经细胞、心肌细胞和其他细胞组织的生物相容性支架。并且，该研究可以实时监控三维心肌细胞的内部生物电活动。利用类似于合成组织支架和细胞外基质组织的大孔隙纳米电子支架，电子和生物系统可以在三维首次实现无缝融合。神经细胞、心肌细胞和平滑肌细胞与自由浮动3D纳米电子支架共同培养，以产生电子神经支配的组织，或者说赛博格组织。测试表明，电子神经支配的组织表现出与普通组织类似的细胞活力，更重要的是，组织对于药物和ph值变化的实时反应可以进行三维测绘。这些实验结果开辟了一个新的研究领域：纳米电子学与生物系统进行三维融合，从而提供广泛的机会，从面向实时3D药理筛查的纳米电子/组织平台，到可植入的“赛博格”组织，以实现闭环监控和治疗疾病。此外，对于上文提到的细胞外和细胞内纳米级探针对于动作电位记录的高密度信号放大能力，为2D和3D的大规模高时空分辨率脑神经电活动图谱绘制，提供重要的工具，这会对于包括脑活动图谱绘制在内的很多研究领域产生深远的影响。

纳米电子功能支架与细胞组织的示意图，纳米电路与人造生物组织的无缝融合三维电气接口（复仇者联盟2电影当中的幻视，其基本物质结构与之有相似之处，与打印细胞融合的材料替换成了虚构金属：振金Vibranium）

这张照片体现了生物系统强大的适应性，虽然这棵树尚未与自行车联接

应用案例

利用体外培养大脑控制机器人是比较有趣的应用，而这一思想其实在更早就出现了雏形。美国心理学家伯尔赫斯·弗雷德里克·斯金纳在二战时期曾经试图研究一种利用训练过的鸽子作为制导手段以精确打击军事目标的炸弹。当时的图像处理刚刚起步，难以满足要求，所以由弹头容纳3只鸽子，通过喙啄击屏幕控制炸弹，当出现分歧时，三只鸽子将少数服从多数。

几十年前并不成熟的电生理基础技术，让人们被迫使用简陋手段，限制了生物控制（Organic Control）这个思想的应用效果。而如今技术不断发展，利用培养神经组织的“湿件”（wetware，与硬件hardware相反）与硅电路混合，进行非线性计算成为可能。人们对于利用体外神经元网络执行计算任务越来越感兴趣：

英国雷丁大学的Kevin Warwick等人使用体外培养神经元控制移动机器人，以检测神经网络的计算能力。神经网络组织的电诱发反应和自发性活动通过机器学习接口耦合到机器人架构，从而把感兴趣的特征映射到具体的致动器命令。同时机器人的传感器也反馈给大脑，构成闭环。机器人随时间推移，展现出提高避墙性能的能力，表明机器人可以只靠一个生物大脑做出决定。Kevin Warwick还在论文中提出一种乐器，采用体外神经网络合成“大脑之音”。虽然没有什么实用性，不过这项研究本身用于研究人脑记忆机制以治疗阿尔茨海默病和帕金森症。

佛罗里达大学生物医学工程教授Thomas DeMarse在实验室成功培养了25000个老鼠神经细胞组成的“大脑”，可以作为活体计算设备通过60通道电极阵列与仿真软件进行双向通信，模拟驾驶F-22战斗机。模拟器向神经元发送飞行状况的信息，比如飞机的姿态。而神经元的反馈信号用于调整飞机的控制，从而构成控制飞行的反馈回路。

虽然电脑的串行计算速度远远超过生物脑，但是很难达到大脑固有的模式识别和学习能力。看似简单的任务，比如识别桌子椅子或一张脸，对于计算机非常困难。以上这些实验期望实现非冯诺依曼的计算架构。受到物理，化学和生物系统信息处理原则启发的新计算架构，有望取代经典架构。例如反应扩散化学计算机已经能够执行一些复杂的计算任务，包括逻辑电路设计。DeMarse的研究有可能帮助我们理解大脑模式识别的原理并且进行反向工程。“如果我们可以提取脑神经网络模式识别的计算规则，我们就可以应用这些规则来创造新的计算系统，”DeMarse说。

关于规模，150000个神经元仅仅是目前实验限制，已经有人在培养三维神经结构，可能实现3000万的神经元。虽然尚未达到“完美”人类大脑的千亿个神经元，但已经在脑容量方面超过很多其他动物。最近俄亥俄州立大学的科学家宣布在实验室首次培育出一个结构近乎完整的，类似5周大人类胎儿的大脑。当然随着神经组织的增长，理解神经活动的难度也越来越大。如果实现了三维结构，监控中心区域的神经活动即使有针电极也很复杂。事实上即使对于目前培养的15万神经元，了解其整体状况的复杂性也超过目前的传感水平。因此电路与神经细胞的结合会对此起到很大贡献。

目前的研究通常采用大鼠神经元，然而现在也在培养人类神经元。显然，当这种大脑达到数十亿的神经元，会带来很多社会和伦理问题。例如如果一个缸中之脑拥有的神经元数量，与一个典型的人脑大致相同，那么是否应当给它一定的人权？我们能给它发身份证吗？模拟上亿神经元用来控制自动驾驶车，这件事今天看起来很奢侈，甚至简单粗暴。但是70年前的人看来，把集成电路装到每个电饭锅这件事也同样奢侈。

跟这些伦理问题相比，克隆人带来的争议只是小意思。毕竟克隆人作为人类的主体资格争议不大，克隆人理应具有完整的社会权利、法律权利。并且克隆只涉及基因组，不涉及灵魂，也就是脑连接组。

除了在实验室培养生物神经网络，也有很多研究者正在电脑上模拟大脑以便于更好地理解大脑。亨利·马克拉姆的蓝脑计划建模了老鼠大脑中1万个神经元构成的皮质柱。现在作为几十亿欧元的人类脑计划的一部分，马克拉姆和其他科学家希望在十年内模拟整个人脑。关于全脑仿真的更多内容请见第三章。

以上所有路线都有类似的目标——了解疾病如何影响大脑，并且对大脑的运算过程进行反向工程以提高电脑在模式识别等方面的能力。

我们可以进一步了解大脑工作原理和脑疾病，还可以利用神经网络作为活体电脑驾驶无人机或在灾区或战区执行操作危险任务，通过缸中之脑进行星际旅行，就像三体阶梯计划提出大胆的“只送大脑”，甚至在硅片上重建大脑。

著名神经学家以及奇点理论最权威的学术界反对者之一（他曾经声称“大脑是不可计算的，工程上无法复制。”），杜克大学的米格尔·尼科莱利斯（Miguel Nicolelis）最近做实验，搭建一个包括三只猴子的大脑网络，使其成功在三个维度协同完成一个任务，还利用微电极实现了四只老鼠大脑相互交换数据，使其同步以提高学习效率，相对单个老鼠更快完成任务。

下面截图出自虚渊玄的《PSYCHO-PASS》中登场的西比拉系统，用于各领域的社会管理，俗称“百脑汇”。

题图来源：站酷海洛创意